В.Б. Симоненко: «Для лечения НЭО успешно применяется тераностика – сочетание диагностики и терапии»

– Врачи какой специальности занимаются диагностикой пациентов с нейроэндокринными опухолями (НЭО)? Их лечение требует мультидисциплинарного подхода?

– НЭО – большой «хамелеон». Неслучайно развивающийся симптомокомплекс называют «синдромом Мюнхгаузена». Пациент обращается к врачам разных специальностей с различными симптомами, чтобы диагностировали его заболевание. Например, приходит к неврологу с жалобами на головные боли и головокружение, ему ставят диагноз «гипоталамический (диэнцефальный) синдром». Через неделю он уже обращается к врачу общей практики с типичной стенокардией, гипертонией, его направляют к кардиологу. Через некоторое время этот пациент приходит уже с проявлениями астмы, его направляют к пульмонологу, а затем у него развивается диарея и он обращается к гастроэнтерологу. Больной ходит от врача к врачу, пока ему не поставят диагноз. Или пока он не умрет и НЭО обнаружит патологоанатом. И таких пациентов немало. Их могут считать симулянтами, думая, что человек не может одновременно болеть сразу всем. Оказывается, может. При НЭО у больных нередко развиваются метастазы, чаще всего в печени. Просчастья») в высоких дозах очень опасен – поступая в сосуды, он вызывает тяжелые поражения сердца, легких. У нас была пациентка с «синдромом Мюнхгаузена», мы ее наблюдали 10 лет. После инсульта вскрытие показало карциноид поджелудочной железы.

 – Какие есть сложности с диагностикой и лечением НЭО?

– По сравнению с другими видами опухолей, заболеваемость которыми увеличивается постепенно, рост заболеваемости НЭО – стремительный. Тем не менее онкологи и другие специалисты, организаторы здравоохранения активно занимаются решением данной проблемы. С одной стороны, диагностика и лечение НЭО стоят дорого, в нашей стране у специалистов скудный опыт в этой области, нет значительных клинических данных, мало подтвержденных случаев ремиссии у пациентов с такими опухолями. Например, если через 5 лет после удаления рака легкого и курса терапии у пациента нет прогрессирования, то можно говорить о ремиссии заболевания. Однако после удаления карциноида или другой НЭО пациент всю жизнь должен получать октреотид. Стоимость месячного курса лечения октреотидом-ЛАР составляет 15 тысяч, препаратом СандостатинЛАР – 30 тысяч. Это дорого – есть больные, которые живут с метастазами в печени по 15 лет.

Во всем мире для лечения НЭО применяется тераностика – сочетание диагностики и терапии. Больным с подозрением на карциноидную опухоль выполняют октреоскан – сцинтиграфию с меченым радиоизотопом к рецепторам соматостатина. На основании этого исследования ставится диагноз. Увеличив дозу изотопа, опухоль можно устранить. Сейчас этот метод используют в НМИЦ эндокринологии, в частности, этим направлением терапии активно занимается академик РАН Г.А. Мельниченко.

– Какие есть признаки НЭО, на основе каких данных лабораторной диагностики ставится диагноз?

– Врачи должны обратить внимание на клиническую картину. Главным признаком карциноида являются приливы. Их описывают как «адские» – во время них лицо больного меняется, вид становится жутким. Но самое главное, что если своевременно не поставить диагноз, у пациента развиваются метастазы в печени. Для диагностики назначается анализ серотонина, гистамина, 5-гидроксииндолуксусной кислоты и хромогранина А. В 90% случаев этих данных будет достаточно для подтверждения диагноза НЭО. Исследование 5-гидроксииндолуксусной кислоты, например, может сделать любая лаборатория.

– Какие методы визуализации эффективны?

– Для визуализации используются и УЗИ, и МРТ, и КТ, и ПЭТ-КТ, и ангиография. Но наиболее эффективным является метод DOTATOC – сцинтиграфия рецепторов соматостатина. Чувствительность метода составляет 90%, специфичность – 100%. Для карциноидных опухолей характерно развитие метастазов. Чаще всего они локализованы в желудочнокишечном тракте, могут располагаться и в толстой, и в тонкой кишке, однако поражаться может весь организм человека. Глюкагонома, инсулинома, соматостатинома, ганглионеврома, – это все НЭО. У нас был пациент с метастазами во все органы, при этом карциноид легкого по размеру не превышал булавочную головку.

– Расскажите, пожалуйста, о механизме действия соматостатина.

– Соматостатин и его аналоги реализуют свою функцию посредством взаимодействия с клеточными рецепторами к соматостатину 5 типов. Природный соматостатин с высокой чувствительностью связывается со всеми подтипами рецепторов (воздействует на 5 антигенов), тогда как синтезированный – октреотид ацетат, содержащий 8 аминокислот, воздействует только на 3 (он обладает высокой чувствительностью к рецептору 2 типа и меньшей – к рецепторам 3 и 5 типов), однако этого достаточно для диагностики и лечения. Октреотид в 85 раз активнее природного соматостатина.

– Каков алгоритм лечения метастатических нейроэндокринных опухолей?

– При подозрении на карциноидную опухоль назначается биохимическая диагностика – необходимо изучить показатели хромогранина А и 5-гидроксииндолуксусной кислоты. Если результаты исследования отрицательные, нужно рассмотреть другие альтернативы; если положительные – выполнить соматостатинрецепторную сцинтиграфию – октреоскан. При негативном результате выполняются ПЭТ и исследование С-5-гидрокситриптофана, при позитивном – больному назначают биопсию и КТ, МРТ или УЗИ. Если опухоль метастатическая, нужно сделать патогистологическое исследование, определить показатели синаптофизина, нейрон-специфической енолазы, Кi67 и стадию патологического процесса.

В 2018 году был представлен следующий алгоритм лечения НЭО. Первый этап – удаление первичной опухоли, если возможно – удаление метастазов в печени. Тип вмешательства зависит от локализации и вида опухоли. При гормонально-активных опухолях в периоперационном периоде применяют аналог соматостатина короткого действия, чтобы предупредить развитие гормонального криза. Консервативное лечение включает терапию для купирования симптомов. При опухолях I стадии по классификации ВОЗ, имеющих рецепторы к соматостатину, при Кi67<2% в течение первых 10–14 дней следует назначать препарат октреотида короткого действия подкожно 100–150 мкг 2–3 раза в день, рассмотреть возможность радиоактивной терапии аналогами соматостатина – меченым иттрием либо лютецием. Затем следует назначать аналоги соматостатина – пролонгированную форму октреотида (Сандостатин-LAR) 20–30 мг внутримышечно каждые 4 недели или ланреотид 90–120 мл подкожно каждые 4–6 недель или 20–30 мг внутримышечно. При опухолях II стадии, Кi67<20% также можно применять эту тактику, но при НЭО III стадии, Кi67>20% это лечение обязательно дополняют химиотерапией.

В качестве паллиативной терапии используется радиоизотопная терапия с использованием аналогов соматостатина, меченых радиоактивным изотопом иттрием или лютецием – у пациентов с неоперабельным новообразованием со степенью злокачественности G1 или G2, если у опухоли обнаруживают высокую экспрессию рецепторов к соматостатину. Используют различные методики аблации метастазов – селективную эмболизацию, химиоэмболизацию, радиоабляцию, радиоизотопную терапию. Химиотерапия показана в случае, если онкологическое заболевание прогрессирует, а другие возможности лечения исчерпаны. Таргетная биологическая терапия эверолимусом и сунитинибом применяется в лечении прогрессирующих неоперабельных НЭО поджелудочной железы на поздних стадиях, независимо от их гормональной активности, со степенью злокачественности G1 или G2.

– Имеются ли крупные международные исследования, подтверждающие важную роль радионуклеарной и таргетной медицины при лечении НЭО?

– Первые успехи в лечении НЭО зафиксированы около 30 лет назад. В 1994 году Е. Кренинг и соавторы поделились опытом успешного применения у 350 пациентов с гастроэнтеропанкреатической НЭО метода сцинтиграфии с пентреотидом, меченым изотопом индия-111 – октреотидом (октреоскан). В 2016 году было доказано, что октреотид и его аналоги (пасиреотид, ланреотид, ланреотид аутожель) могут использоваться для диагностики и лечения НЭО. В Нидерландах октреоскан был лицензирован как для диагностики, так и для лечения НЭО, то есть тераностики. Профессор Бруннет в 2017 году представил данные о прогностическом и предсказательном значении соматостатин-рецептора 2 в таргетной радиопептидной терапии НЭО. 279 пациентов в госпитале Базеля (Швейцария) получили терапию иттрием 90 DOTATOC и лютецием 177 DOTATOC. Выживаемость после этой терапии составляла 142,5 месяца, при альтернативном лечении – 95,5 месяца. В этом же году М. Грэхем и соавторы опубликовали данные, продемонстрировавшие, что новый класс аналогов соматостатина, связанный с позитрон-эмиссионным радионуклидом галлием 68 DOTATOC, был более эффективен в диагностике НЭО по сравнению с октреосканом (100% против 78,2%). В последние несколько лет галлий 68 DOTATOC ПЭТ/ КТ является «золотым стандартом» для диагностики и таргетной терапии НЭО, широко используется в Европе.

Также в 2017 году были опубликованы результаты использования пептидной рецептор-радионуклидной терапии (PRRT). Эта методика оказалась эффективной даже у неоперабельных больных. У нас есть положительный опыт ее применения – в течение 6 лет мы вели больного с легочным карциноидом и множественными метастазами в печень. Пациент чувствовал себя хорошо при проведении этой терапии.

Основные исследования в этой области – зарубежные, но есть и российские. Е.Ю. Москалева и А.Н. Балаев представили аналоги соматостатина в качестве векторных молекул для создания таргетных противоопухолевых препаратов, опубликовали работы о стратегии синтеза и перспективах поиска новых противоопухолевых препаратов на основе синтетических пептидных аналогов соматостатина. В.В. Делекторская описала молекулярно-биологические маркеры в диагностике НЭО. В.И. Чернов с коллегами проанализировали данные о меченых аналогах соматостатина в тераностике НЭО.

– Каковы перспективы лечения НЭО?

– Основой лечения НЭО с гормональными синдромами является октреотид. В настоящее время появился новый мультирецепторный аналог – пасиреотид (SOM-230), который позволит решить проблемы резистентности, присущие октреотиду. НЭО, как уже говорилось, характеризуются быстрым и значительным ростом по сравнению с другими злокачественными новообразованиями, но ими занимаются гораздо меньше врачей. Пациенты с карциноидными опухолями нуждаются в обеспечении препаратами, как и другие онкологические больные. Сейчас это направление развивается, в работе активно участвует НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина. Государство выделяет значительные средства на онкологию, в том числе для диагностики и лечения НЭО.