Изменения в рекомендациях по лечению коронавирусной инфекции: новые препараты для этиотропной терапии

Специалист представил данные статистики по COVID-19 в России. По состоянию на 6 сентября 2022 г., в среднем в сутки госпитализируется 4203 человека, выздоровело 46 304 человека, выявлено инфицированных 38 500 человек, умерло 95 человек. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) подтвердила, что новый штамм «омикрон» распространяется быстрее других вариантов коронавируса. Варианты «омикрон» несут множественные замены в S-белке коронавируса, половина из которых расположена в рецептор-связывающем домене, обладают наивысшей контагиозностью среди всех ­вариантов SARS-CoV-2. Однако этот штамм в меньшей степени поражает нижние отделы дыхательного тракта, реже приводит к развитию вирусного поражения легких.

Коронавирус относится к РНК-ви­русным ОРВИ, их около 200. Вирус SARS-CоV-2 постоянно меняет свою структуру, поэтому мутации происходят непрерывно. Докладчик рассказал о подвиде «омикрон»-штамма коронавируса – «кентавре». Его главной отличительной чертой являются мутации в шиповидном белке, в областях, против которых направлено действие антител к коронавирусу. Больные с этим штаммом почти не теряют обоняния и переносят недуг в легкой форме, но возбудитель более устойчив к антителам. Симптомы у пациентов, инфицированных штаммом «кентавр», схожи с таковыми при базовом штамме: подъем температуры, общая слабость, головная боль и боль в мышцах, а также желудочные симптомы.

В настоящее время уже есть данные о том, какие категории пациентов относятся к группе риска развития осложнений, вызванных COVID-19. Это мужчины и лица старше 60 лет, а также пациенты с ожирением, сахарным диабетом и артериальной гипертензией.

Эксперты Минздрава России скорректировали временные методические рекомендации по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции. Версия № 16 была опубликована 18 августа 2022 г., обновленную информацию направили во все медицинские учреждения. Согласно документу, пациентам с коронавирусной инфекцией необходимо назначить этиотропную терапию. В частности, препараты фавипиравир, молнупиравир, комбинацию нирматрелвира с ритонавиром (включена в рекомендации впервые), ремдесивир, препараты синтетической миРНК, интерферон альфа и умифеновир (доказательства эффективности и безопасности последнего отсутствуют).

Специалист отметил большой прогресс в этиотропной терапии COVID-19 – высокую эффективность современных препаратов в подавлении/элиминации вируса. В 2021 г. появилась парентеральная форма фавипиравира (Арепливир®), в 2022 г. в таблетированной форме стал доступен молнупиравир (Эсперавир®) и фиксированная комбинация нирматрелвира с ритонавиром (Скайвира®). Фавипиравир и молнупиравир ингибируют вирусную РНК-полимеразу, комбинация нирматрелвира с ритонавиром – основную протеазу SARS-CoV-2 (Mpro), также называемую 3С-подобной протеазой (3CLpro).

По данным С. Chang и соавт., фави­­­пи­равир имеет преимущество по сравнению с умифеновиром в отношении скорости исчезновения симп­томов и частоты выздоровления на 7-й день терапии у пациентов с COVID-19 легкой степени течения. В исследовании под руководством Q. Cai было показано, что фавипиравир более чем в 2 раза сокращает период элиминации вируса по сравнению с лопинавиром/ритонавиром. В 1,5 раза больше пациентов, получавших фавипиравир, достигли улучшения состояния легких по КТ.

С. Zhu и соавт. также провели многоцентровое открытое рандомизированное исследование эффективности фавипиравира в лечении пациентов с рецидивирующим положительным результатом РНК SARS-CоV-2 после выписки. Было доказано, что фавипиравир может улучшить клинические симптомы и значительно сократить продолжительность положительного результата на РНК SARS-CoV-2, увеличить отрицательную конверсию вируса за 30 дней (рис. 1).

Обзор и метаанализ результатов 29 клинических исследований с участием 4299 пациентов (175 человеко-лет), получавших фавипиравир в течение 5–21 дня, позволили отнести препарат к 5-й (высшей) категории безопасности согласно классификации опасности и маркировки химических веществ в Глобальной гармонизированной системе (GHS). Для препарата может быть характерна гепатотоксичность, но она проявляется при наличии коморбидных печеночных заболеваний или при неразумном сочетании других препаратов, таких как антибиотики и парацетамол.

Российские исследования показали, что Арепливир® демонстрирует высокую клинико-экономическую эффективность. При его приеме элиминация вируса происходит на 4 дня раньше. Благодаря назначению фавипиравира на 3-й день терапии количество пациентов без лихорадки было на 35% больше, чем в группе сравнения. Серьезных нежелательных явлений, связанных с приемом препарата, случаев прекращения терапии из-за нежелательных явлений зарегистрировано не было. Ни у одного пациента, принимавшего Арепливир®, не наблюдалось ухудшения состояния, не было зарегистрировано потребности в применении искусственной или неинвазивной вентиляции легких. Смертельных исходов не зарегистрировано.

Далее профессор А.Г. Малявин рассказал о молнупиравире (Эсперавир). Это низкомолекулярное рибонуклеозидное пролекарство N-гидроксицитидина (NHC), обладающее противовирусной активностью в отношении SARS-CoV-2 и других РНК-содержащих вирусов. После приема молнупиравира NHC фосфорилируется до трифосфата NHC, который встраивается в вирусную РНК с помощью РНК-полимеразы, создавая ошибки в вирусном геноме путем включения гуанозина или аденозина в цепь РНК. С каждым циклом репликации вируса мутации накапливаются, что в конечном итоге делает вирус SARS-CoV-2 неинфекционным и неспособным к репликации.

Была изучена эффективность фавипиравира и молнупиравира в зависимости от дозы в отношении изолятов вариантов SARS-CoV-2 «омикрон» и «дельта». Было доказано, что препараты оказывают ингибирующее действие и эффективны при различных мутациях SARS-CoV-2 (рис. 2).

Клиническое исследование с участием более 3 тыс. пациентов из разных стран мира с легкой и умеренной степенью тяжести течения COVID-19, риском прогрессирования до тяжелой степени и/или госпитализации (пациенты старше 60 лет и имеющие сопутствующие заболевания) показало, что лечение молнупиравиром привело к достоверному снижению риска госпитализации. Терапевтическая эффективность препарата не зависела от факторов риска, включая возраст пациентов и сопутствующие заболевания. Молнупиравир одинаково эффективен в отношении вариантов SARS-CoV-2: В.1.1.7 («альфа»), В.1.351 («бета»), Р.1 («гамма») и В.1.617.2 («дельта»). Профиль безопасности препарата в целом не отличался от такового у плацебо. Говоря о нежелательных явлениях, А.Г. Малявин отметил, что есть ограничения и противопоказания, особенно обратил внимание на беременность и кормление грудью, при которых применять препарат нельзя.

Результаты клинического исследования препарата Эсперавир® (молнупиравир) доказали его превосходство над препаратами для стандартной терапии у пациентов с COVID-19 по всем первичным и вторичным критериям. Эсперавир® имеет лучший профиль безопасности – серьезные нежелательные явления отсутствовали. На фоне его приема снижается риск госпитализации и ухудшения состояния, улучшение клинического статуса наступает в 2 раза быстрее, чем в группе сравнения. После 5 дней терапии значения 0 по категориальной шкале ВОЗ достигают 42%, элиминация вируса происходит у 9 из 10 пациентов. Препарат выпускается в пероральной лекарственной форме (капсулы) с дозировками 200 мг и 400 мг.

Было проведено открытое многоцентровое исследование по оценке основных фармакокинетических параметров, эффективности и безопасности в отношении COVID-19 препарата Эсперавир®. Количество пациентов, у которых через 2 нед. после начала лечения наблюдалось ухудшение течения заболевания, было в 4 раза меньше после курса молнупиравира, чем у получавших стандартную терапию COVID-19. «Таким образом, можно сделать вывод о высокой эффективности терапии препаратом Эсперавир® в отношении снижения риска отягощенного течения COVID-19 и госпитализации, что подтверждает обоснованность, клиническую и фармакоэкономическую обоснованность предложенной схемы лечения», – резюмировал профессор Малявин.

Рекомендуемая доза молнупиравира составляет 800 мг (4 капсулы по 200 мг), принимается препарат перорально каждые 12 часов. Прием следует начинать как можно быстрее после подтверждения диагноза COVID-19 – в течение 5 дней с момента появления симптомов. Общий курс не должен превышать 5 дней.

Далее эксперт привел данные об эффективности препарата ­Скайвира (фиксированная комбинация нирмат­релвира 300 мг и ритонавира 100 мг в одной таблетке). ­Комбинированная форма позволяет сократить количество принимаемых таблеток в 3 раза по сравнению с импортными аналогами. «Такое удобство приема препаратов может быть критически важным с точки зрения соблюдения режима терапии, особенно у пожилых пациентов или пациентов с когнитивными нарушениями, так как позволяет снизить полипрагмазию, способствует повышению приверженности терапии, что в совокупности обеспечивает улучшение как профиля без­опасности, так и эффективности лечения в целом», – подчеркнул профессор А.Г. Малявин. В России препарат Скайвира зарегистрирован для лечения легкой и среднетяжелой формы коронавирусной инфекции у взрослых, в том числе с повышенным риском прогрессирования до более тяжелого течения и не требующих дополнительной оксигенотерапии. Финальные данные клинического исследования фазы 2/3 у пациентов с коронавирусной инфекцией высокого риска показали, что комбинация нирматрелвира с ритонавиром снижает риск госпитализации и смерти на 89% в течение 3 дней от появления симптомов и на 88% в течение 5 дней от появления симптомов по сравнению с плацебо. Среди негоспитализированных пациентов из группы высокого риска случаев смерти зарегистрировано не было. Препарат одобрен для экстренного применения Европейским медицинским агентством и Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) у пациентов с COVID-19 начиная с возраста 12 лет и массы тела 40 кг.

Докладчик подчеркнул, что «целесообразно повысить информированность медицинского сообщества и врачей первичного звена через ведущие врачебные ассоциации путем рассылки информации о результатах проведенных клинических исследований, схемах ­этиотропной терапии и особенностях применения комбинированного ­препарата Скайвира в лечении пациентов с COVID-19». Докладчик сделал акцент на соблюдении протоколов и схем лечения больных с COVID-19 согласно предписанию Минздрава РФ (Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Версия 16 (18.08.2022).

В открытом двухэтапном многоцентровом клиническом исследовании по оценке основных фармакокинетических параметров, безопасности, а также эффективности в отношении COVID-19 лекарственного препарата Скайвира у взрослой популяции было продемонстрировано его преимущество перед стандартной терапией в отношении отсутствия повышения степени тяжести заболевания; скорости элиминации вируса, динамики уменьшения степени выраженности симптомов инфекционного заболевания; улучшения общего состояния пациентов и их клинического статуса; уменьшения рисков развития осложнений. Преимущество сохранялось как у пациентов без сопутствующих заболеваний, так и с коморбидной патологией, при наличии и отсутствии факторов риска прогрессирования до тяжелого течения. Ни у одного пациента не наблюдалось перехода заболевания в более тяжелую степень. В среднем через 2 дня после приема препарата Скайвира исчезала лихорадка и снижалась потребность в приеме НПВП, к 6-му дню у 91% пациентов наблюдалось полное выздоровление. Выявленные нежелательные явления носили транзиторный характер и не требовали отмены терапии или изменения ее схемы.

Препарат Скайвира принимается внутрь независимо от приема пищи по 1 таблетке 2 раза в сутки (каждые 12 часов). Продолжительность курса лечения – 5 суток. При назначении препарата пациентам, являющимся реципиентами трансплантата печени, необходимо с осторожностью подходить к коррекции дозы ингибиторов кальциневрина и ингибиторов mTOR и контролю уровня препарата. На основе опыта применения ингибиторов протеазы при лечении хронического гепатита С препарат Скайвира не следует назначать пациентам с декомпенсированным циррозом печени и с осторожностью – при компенсированном циррозе, если нет других альтернативных вариантов.

В заключение профессор Малявин отметил: «Использование этиотропной терапии (молнупиравир, фавипиравир, ниматрелвир/ритонавир) снижает нагрузку на систему здравоохранения и имеет хорошие перспективы в отношении широкого спектра ОРВИ, вызванных РНК-вирусами (включая грипп) у пациентов из групп риска, является обоснованным для предотвращения прогрессирования заболевания до более тяжелой формы и минимизирует риск развития постковидного синдрома».