Гетерогенность синдрома мягкого когнитивного снижения амнестического типа. Дифференцированные подходы к его терапии

30 Июня 2022
19 апреля 2022 г. в Москве в гибридном формате прошла научнопрактическая конференция «Хронические цереброваскулярные и нейродегенеративные расстройства». О синдроме мягкого когнитивного снижения и дифференцированных подходах к ведению больных рассказала Светлана Ивановна Гаврилова, д.м.н., профессор, руководитель отдела гериатрической психиатрии ФГБНУ «Научный центр психического здоровья» РАН.

2022-06-30 16.12.53.jpgВ начале своего выступления докладчик подчеркнула актуальность проблемы деменции. Международная организация по борьбе с болезнью Альцгеймера (Alzheimer’s Disease International) опубликовала отчет за 2021 г., согласно которому в мире насчитывается более 55 млн человек, страдающих деменцией. Предполагается, что к 2050 г. их количество вырастет до 139 млн, причем наибольший рост произойдет в странах с низким и средним уровнем доходов. Уже 60% людей с деменцией живут в таких странах, но к 2050 г. этот показатель вырастет до 71%. Самый быстрый рост пожилого населения отмечается в Китае, Индии, странах Южной Азии и находящихся в западной части Тихого океана.

Болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее распространенной формой деменции и составляет 50–75% от всех случаев данного заболевания. Сосудистая деменция – вторая по распространенности форма деменции, на нее приходится примерно 17–30% всех случаев. Деменция с тельцами Леви составляет примерно 10–15% от всех форм заболевания. Глобальные экономические издержки, которые приходятся на деменцию, составляют 1,3 трлн долларов США. Если прямые и косвенные расходы на лечение деменции сравнить с бюджетом страны, то они будут сравнимы с 18-й по величине экономикой мира.

С.И. Гаврилова привела и российские эпидемиологические данные. В 2001 г. на базе отделения болезни Альцгеймера ФГБНУ «Научный центр психического здоровья» проводилось изучение показателей распространенности и структуры деменции в репрезентативной выборке одного из округов Москвы. В рамках исследования геронтопсихиатры обследовали более 2000 пациентов в возрасте 60 лет и старше. Было установлено. что на долю БА приходится 51% от всех выявленных случаев деменции, на долю сосудистой и смешанной (альцгеймеровско-сосудистой ) деменции приходилось 33% [1]. Таким образом, было показано, что БА встречается у каждого 21-го пожилого человека.

Докладчик отметила, что специалисты всего мира пока не могут добиться значительного болезньмодифицирующего эффекта в лечении деменции при БА. Однако ученые уделяют пристальное внимание I (асимптоматической) и II (симптоматической) стадиям БА. Симптоматическая или додементная стадия клинически соответствует синдрому мягкого когнитивного снижения (МКС). На рисунке 1 показаны стадии патологических изменений в головном мозге при БА. На стадии МКС происходит отложение β-амилоида в коре (за счет избыточной выработки или сниженного клиренса) и накопление дефектного тау-белка, формирующего нейрофибриллярные клубки [2].

Данные патологические изменения, определяемые с помощью новейших технологий (определение β-амилоида, тау-протеина и фосфорилированного или тау-протеина в цереброспинальной жидкости, позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с лигандами бета-амилоида и/ или тау-протеина), свидетельствуют о наличии альцгеймеровской нейродегенерации за 20 и более лет до явного снижения когнитивных функций и возникновения клинических проявлений деменции [3, 4].

Эксперты американского Национального института старения США и Американской альцгеймеровской ассоциации (NIA-АА) в 2011 г. разработали критерии, предполагающие четкое разграничение клинических проявлений, патоморфологических и патофизиологических процессов при развитии БА. Они отличаются от более ранних критериев Национального института по изучению неврологических нарушений и инсульта и Ассоциации болезни Альцгеймера и связанных с ней расстройств (NINCDS-ADRDA) 1984 г. Согласно критериям NIA-АА, в диагностической схеме различают 5 стадий БА: доклиническую (асимтоматическую), симптоматическую (дoдeмeнтную, синдром МКС, обусловленный БА) и 3 стадии деменции (мягкую, умеренную, тяжелую) [2]. На додементной стадии диагноз БА может быть поставлен только при наличии биомаркеров, соответствующих двум главным категориям альцгеймеровского патофизиологического процесса, которые отражают накопление β-амилоида (снижение амилоида β-42 в ликворе или накопление амилоидного трейсера по данным амилоид-ПЭТ) и нейрональную дегенерацию (повышение содержания общего и фосфорилированного тау-белка в ликворе, снижение метаболизма глюкозы в височно-теменной коре и атрофия по данным структурной МРТ в тех же областях) [2].

Профессор С.И. Гаврилова перечислила операциональные критерии синдрома МКС (в некоторых источниках используется термин «умереннокогнитивные нарушения»). К ним относятся:

• жалобы на легкие когнитивные нарушения, сообщаемые самими больными и информантами, а также подтвержденные объективно;
• ухудшение относится как к памяти, так и к другим когнитивным сферам, которые явно нарушаются при деменции;
• соответствие оценке 0,5 балла по шкале клинической оценки деменции – CDR и III стадии по шкале глобального ухудшения психических функций GDS;
• диагноз деменции не может быть поставлен;
• легкое ухудшение в сложных или инструментальных видах повседневной и профессиональной деятельности без нарушения повседневной активности;
• амнестический тип МКС наиболее часто представляет собой продром деменции, вызванной БА [5].

Также докладчик рассказала о ранних симптомах БА – «красных флажках» для неврологов: «Важно обращать внимание на постепенно нарастающую забывчивость у пожилого человека; на нарушение памяти на текущие события и события недавнего прошлого; притом что отдаленные события вспоминаются значительно лучше недавних (закон Рибо); на снижение профессиональной и социальной компетентности; на легкие нарушения речи и ориентировки в пространстве».

Снимок экрана 2022-06-30 в 16.12.17.png

Докладчик привела результаты лонгитудинальных исследований. По данным D. Dubois и соавт., за год до диагностической категории БА прогрессируют 3–15% пожилых пациентов с амнестическим типом МКС, а за 6 лет – до 80% больных [6]. По данным одного из самых крупных исследований R.C. Petersen, ежегодно до БА прогрессируют 12% людей с амнестическим типом МКС, тогда как среди здоровых пожилых с аналогичным полом и возрастом деменция развивается только в 1–2% случаев [7].

С.И. Гаврилова подчеркнула, что синдром МКС отличается гетерогенностью. В первую очередь, генетической: за синдром МКС, обусловленный БА, отвечают гены белка предшественника бета-амилоида (APP) – пресенилины (PS1, PS2). При наличии таких генов заболевание у человека, достигшего возраста риска, практически неизбежно. Генетическим фактором риска также является присутствие одного или двух ɛ4 аллелей в аполипопротеине E (ApoE4). Риск развития БА у этих пациентов в 12 и более раз выше по сравнению с не-носителями этих генов. С синдромальной точки зрения синдром МКС также гетерогенен. Выделяют амнестический (моно- и полифункциональный) и неамнестический типы (моно- и полифункциональный). Доказана и патогенетическая гетерогенность. Различные патологические процессы могут приводить к аномальному амилоидогенезу и последующей гибели нейрональной и синаптической сети. Хроническое нейровоспаление, интоксикации, метаболические нарушения, нарушения микробиома кишечника, присутствие герпесвирусной инфекции и даже бактериальной флоры в полости рта могут запускать патологические альцгеймеровские процессы в мозге.

«Диагноз БА на стадии МКС можно поставить, пользуясь современными диагностическими методами. Однако ПЭТ с лигандами амилоида – дорогостоящая технология, которой нет в России, – сообщила эксперт. – Диагностическая спинномозговая пункция, с помощью которой можно исследовать ликвор, не может массово применяться. Безусловно она должна выполняться при проведении клинических исследований. Это инвазивная процедура, на которую больные с нарушением памяти не всегда готовы идти. А некоторым пациентам пожилого возраста с заболеваниями позвоночника эту процедуру провести невозможно. В настоящее время специалисты ищут возможности диагностировать БА с помощью маркеров, выявляемых в сыворотке крови. Данный метод диагностики может быть полезен для проведения массового скрининга населения, достигшего возраста риска, на БА».

Докладчик также поделилась промежуточными результатами проводимого в настоящее время проспективного исследования с участием сотрудников отдела гериатрической психиатрии ФГБНУ НЦПЗ – трехлетней катамнестической оценки 252 пациентов с амнестическим типом МКС. Через 3 года наблюдения у 67 из них (26,6%) в возрасте 68,9±10,8 года произошло значимое прогрессирование когнитивного дефицита (ухудшение на 3 и более баллов по Монреальской когнитивной шкале MoCA) или переход в деменцию, обусловленную БА. У 30 человек (11,8%) наблюдалось минимальное ухудшение когнитивных функций на ≤2 баллов по шкале MoCA, у 108 человек (42,9%) – стабилизация, у 47 человек (18,7%) – минимальное улучшение когнитивных функций на ≤2 баллов по шкале MoCA [8].

Были изучены особенности пациентов из группы со значимым прогрессированием заболевания. Выявили, что в данной группе преобладал полифункциональный тип МКС, статистически значимо были выше исходные показатели по шкалам депрессии и тревоги Гамильтона, нейропсихиатрическому опроснику личности (NPI) и астении. На основании имеющихся данных были сформулированы выводы о клинико-демографических факторах неблагоприятного трехлетнего прогноза у пациентов с амнестическим типом МКС: более поздний возраст (статистически незначимо), более низкий уровень образования (статистически незначимо), наличие генотипа ApoE4, полифункциональный тип МКС, присутствие субклинических некогнитивных симптомов: депрессии, тревоги, апатии, астении [8].

Есть данные, что для синдрома МКС характерны разнообразные субпсихотические персистирующие расстройства (СПР), впервые возникшие в пожилом возрасте [9]. Подтверждена тесная связь СПР с тау-патологией на доклиническом этапе БА: «поведенческий» синдром в некоторых случаях появляется еще до когнитивных нарушений [10]. Наблюдение за пациентами с СПР в течение 6 лет показало, что 53% СПР перешли в деменцию, что почти в 2 раза превышает уровень конверсии у лиц с МКС (28%) [11]. Профессор С.И. Гаврилова отметила, что в выполненной ранее в отделе гериатрической психиатрии работе Е.В. Пономаревой была проанализирована частота депрессивных расстройств (ДР) на разных этапах течения БА [12]. На додементном этапе частота ДР составляла 40%, на этапе мягкой деменции – 29,2% (в том числе при пресенильном типе БА – 56,9%, при сенильном типе – 43,1%). В той же работе сделан вывод, что присутствие ДР на додементном этапе БА усиливает прогредиентность БA, ускоряя переход додементного этапа в деменцию.

Докладчик подчеркнула, что, по данным литературы, именно системное низкоуровневое хроническое воспаление является причиной запуска каскада патофизиологических событий, приводящих к нейродегенерации [13]. Светлана Ивановна Гаврилова повторно обратилась к данным проспективного исследования 252 пациентов с амнестическим типом МКС [8]: «В начале исследования мы изучили показатели интерлейкинов (IL-1, IL-8, IL-10) и фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) в сыворотке крови у пациентов изучаемых групп. Первая группа – с прогрессированием когнитивного дефицита – отличалась превышением показателей TNF-α, IL-1 и IL-8 (рис. 2). Только уровень противовоспалительного цитокина IL-10 был значимо снижен по сравнению с группами с благоприятным течением (3-я и 4-я группы). Также мы проанализировали уровни IL-6 и лейкоцитарной эластазы (ЛЭ) в сыворотке крови (рис. 3). Уровень IL-6 в неблагополучной группе многократно превышал показатели в остальных группах, а уровень ЛЭ, которая характеризует врожденный воспалительный ответ, наоборот, был снижен», – сообщила эксперт.

Снимок экрана 2022-06-30 в 16.12.25.png

В зависимости от показателей были выделены различные иммунологические профили (ИП): тип 1 – с повышенным уровнем TNF-α, IL-1 IL-6, IL-8 и сниженным ЛЭ; тип 2 – с нормальными уровнями цитокинов и ЛЭ, тип 3 – с повышенным уровнем цитокинов и нормальным уровнем ЛЭ. Оказалось, что тип 1 наиболее характерен для пациентов с прогрессированием когнитивного дефицита и переходом в деменцию, тип 2 – для стабильных больных, тип 3 был присущ пациентам с минимальными изменениями когнитивного состояния.

Профессор С.И. Гаврилова представила сформулированный исследователями алгоритм терапевтической тактики в зависимости от ИП (рис. 4). У пациента с типом 1 необходимо исследовать ликворные биомаркеры БА. Положительный результат является подтверждением БА, пациенту уже на этой преддементной стадии должно быть назначено лечение в соответствии со стандартами терапии БА, а в будущем (после регистрации в РФ) – антиамилоидная терапия. Важно также провести коррекцию всех модифицируемых факторов риска, в частности, артериальной гипертензии. После завершения проводящихся ныне исследований, возможно, и иммуномодулирующая терапия найдет свое место в лечении пациентов с типом 1 ИП. Если у пациента не выявлено наличие ликворных биомаркеров или у него тип 3 ИП, то ему, помимо психологической и когнитивной реабилитации, коррекции СПР и факторов риска, лечения соматической патологии, включая купирование состояний, сопровождающихся воспалительным процессом (например, герпетическая инфекция), может быть назначена нейротрофическая терапия.

2022-06-30 16.12.50.jpgВ своем выступлении докладчик коснулась возможных медикаментозных подходов к лечению деменции и преддементных состояний у лиц из группы риска по БА. В частности, нейротрофической терапии, уделив особое внимание препарату Церебролизин, который в своем классе имеет самую обширную доказательную базу. Только при деменции по препарату было проведено 6 рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых исследований, Кокрейновский систематические обзор и метаанализ [14]. Кроме этого, была представлена информация из клинических исследований, подтверждающая, что Церебролизин положительно влияет на когнитивную функцию и в то же время имеет хороший профиль безопасности, сопоставимый с таковым у плацебо [15]. Препарат содержит пептиды малого удельного веса, способные проникать через ГЭБ. По структурным особенностям пептиды Церебролизина близки к естественным нейротрофинам: цилиарному нейротрофическому фактору, нейротрофическому фактору глиального происхождения, инсулиноподобному фактору роста 1 и 2. Данные нейротрофины в организме активизируют эндогенную систему защиты и восстановления мозга при воздействии повреждающих факторов. Нейротрофические факторы ограничивают апоптоз, нейрональную эксайтотоксичность, обладают противовоспалительными и антиоксидантными свойствами, улучшают функцию митохондрий, стимулируют ангиогенез и продукцию зрелых нейрональных клеток [16].

Докладчик представила собственные данные трехлетнего проспективного открытого сравнительного исследования эффективности и безопасности курсовой терапии церебролизином и кавинтоном. Позитивный эффект в предотвращении или замедлении развития деменции у пациентов с амнестическим типом МКС был в 3,5 раза выше в группе терапии церебролизином – частота развития БА составляла 3,6% (12,7% у получавших кавинтон) [17].

Снимок экрана 2022-06-30 в 16.12.45.png

«Мы выяснили, у каких пациентов с амнестическим типом МКС можно ожидать долгосрочного эффекта, – добавила эксперт. – Оказалось, что достоверную клиническую значимость в предсказании длительного терапевтического эффекта курсовой нейротрофической терапии имеет высокий исходный уровень аутоантител к рецептору нейротрофинов p75». Определение маркеров, прогнозирующих такой долговременный эффект, позволяет выделить среди пациентов с амнестическим типом МКС кандидатов для проведения превентивной курсовой нейротрофической терапии [18]. Лечение препаратами с нейротрофическими свойствами – перспективное направление в разработке фармакологических методов предупреждения (замедления) развития деменции у лиц с амнестическим типом МКС.

В заключение профессор С.И. Гаврилова сделала сообщение о возможности применения в практической медицине протокола ReCode (Reversal of cognitive decline), который был разработан доктором Д. Бредесеном (D. Bredesen), директором отдела нейродегенеративных заболеваний медицинского факультета Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (UCLA).

Эта персонализированная программа лечения БА адаптирована под каждого конкретного пациента с учетом отклонений в его лабораторных показателях. В структуру протокола входят: когноскопия (оценка когнитивного статуса, МРТ с вольюметрией гиппокампа, лабораторные показатели), устранение максимального количества негативных факторов, оптимизация поддерживающих когнитивную функцию протрофических факторов: диета «Анти-Альцгеймер-Кетофлекс 12/3», регулярные физические нагрузки, оптимизация продолжительности и качества ночного сна, борьба со стрессом, «гимнастика для мозга», борьба с воспалением, нормализация микробиома и функционального состояния кишечника, восстановление гормонального баланса и обмена микроэлементов, детоксикация [19].

Снимок экрана 2022-06-30 в 16.12.38.png

Таким образом, в докладе была представлена актуальная информация о гетерогенности синдрома мягкого когнитивного снижения амнестического типа и современных дифференцированных подходах к его диагностике и лечению.

ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ

1. Михайлова Н.М. Деменции позднего возраста: клинические паттерны прогрессирования. Часть 1. Психиатрия. 2020;18(3):108–120.
2. Jack C.R., Knopman D.S. Hypothetical model of dynamic biomarkers of the Alzheimer’s pathological cascade. Lancet Neurol. 2010;9(1):119–128.
3. Sheline Y.I., Morris J.C., Snyder A.Z. APOE4 allele disrupts resting state fMRI connectivity in the absence of amyloid plaques or decreased CSF Abeta42. J neurosci. 2010;30(50):17035–17040.
4. Vemuri P., Wiste H.J., Weigand S.D. Serial MRI and CSF biomarkers in normal aging, MCI, and A.D. Neurology. 2010;75(2):143–151.
5. Kelley B.J., Petersen R.C. Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment. Neurol Clin. 2007;25(3):577–609.
6. Dubois B. Clinical diagnosis of Alzheimer’s disease: recommendations of the International Working Group. Lancet Neurol. 2021;20(6):484– 496.
7. Petersen R.C., Smith G.E., Waring S.C. Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome. Arch Neurol. 1999;56(3):303–308.
8. Пономарева Е.В., Крынский С.А., Гаврилова С.И. Прогноз синдрома мягкого когнитивного снижения амнестического типа: клиникоиммунологические корреляции. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2021;121(10 вып. 2):34–40.
9. Ismail Z. Neuropsychiatric symptoms as early manifestations of emergent dementia: Provisional diagnostic criteria for mild behavioral impairment. Alzheimers Dement. 2016;12(2):195–202.
10. Johansson M. Mild behavioral impairment and its relation to tau pathology in preclinical Alzheimer’s disease Transl Psychiatry. 2021;11(1):76.
11. Taragano F.E., Allegri R.F., Heisecke S.L. Risk of conversion to dementia in a mild behavioral impairment group compared to a psychiatric group and to a mild cognitive impairment group. J Alzheimers Dis. 2018;62(1):227–238.
12. Пономарева Е.В. Депрессивные расстройства при болезни Альцгеймера. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2008;108(2):4–11.
13. Minter M.R. The contribution of neuroinflammation to amyloid toxicity in Alzheimer’s disease. J Neurochem. 2016;136(3):457–474.
14. Cui S. et al. Cerebrolysin for vascular dementia. Cochrane Database Syst Rev. 2019 Nov 11;2019(11):CD008900.
15. Panisset M., Gauthier S., Moessler H., Windisch M. Cerebrolysin Study Group. Cerebrolysin in Alzheimer’s disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial with a neurotrophic agent. J. Neural. Transm. 2002;109:1089–1104.
16. Гомазков О.А. Нейротрофины: терапевтический потенциал. Природа. 2012;5:62–70.
17. Гаврилова С.И., Колыхалов И.В., Федорова Я.Б., Селезнева Н.Д. Возможности превентивной терапии болезни Альцгеймера: результаты трехлетнего проспективного открытого сравнительного исследования эффективности и безопасности курсовой терапии церебролизином и кавинтоном у пожилых пациентов с синдромом мягкого когнитивного снижения. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2010;1:62–69.
18. Гаврилова С.И., Вольпина О.М., Колыхалов И.В., Федорова Я.Б., Селезнева Н.Д. Терапевтический мониторинг и прогноз эффективности нейротрофической терапии (на модели курсовой терапии церебролизином) у пациентов с синдромом мягкого когнитивного снижения амнестического типа. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017;117(8):27–38.
19. Bredesen D. The end of Alzheimer’s: the first program to prevent and reverse cognitive decline. New York: Avery, 2017. 320 pp.

Источник: Hi+Меd № 3 (71) 2022