Новые технологии антибиотикотерапии

Сведения об авторе:

Н.В. Белобородова, д.м.н., профессор, руководитель кабинета рациональной антибиотикотерапии Департамента здравоохранения г. Москвы, завлабораторией метаболизма критических состояний НИИ общей реаниматологии им. В.А. Неговского РАМН

Эмпирическая терапия предполагает применение антибиотиков до получения сведений о возбудителе и его чувствительности к этим препаратам. Времена, когда мы были вынуждены подолгу ждать результаты бактериологического посева, остались далеко в прошлом. Сегодня абсолютно все нозологии и инфекции (пневмония, фурункулез, остеомиелит, перитонит и т. д.) лечатся эмпирически сразу после постановки диагноза антибиотиками широкого спектра действия. Тематические инструкции и руководства с наглядными таблицами и схемами имеются у врачей в каждом отделении современного ЛПУ.

Целенаправленная АБТ продолжается после выявления патогенной микрофлоры и проверки чувствительности этих микроорганизмов к антибиотикам. Если назначенный ранее препарат был недостаточно эффективен, мы можем провести коррекцию терапии.

Сегодняшняя катастрофическая ситуация во всем мире с антибиотикорезистентностью требует от врачей использования лекарственных комбинаций даже при назначении препаратов широкого спектра действия, таких как карбапенемы.

Ступенчатую АБТ в отделениях ОРИТ используют реже, но пос­ле перевода больного в отделение эта стратегия обоснована во всех отношениях. Например, если больной недавно получал препарат группы цефалоспоринов II или III поколения парентерально, целесообразно в дальнейшем назначить ему препарат перорально. Сегодня ступенчатая терапия везде в мире используется довольно широко. Допустимо также перед выпиской больного из стационара порекомендовать ему дома после парентерального режима продолжать ступенчатую пероральную терапию.

Термин «деэскалационная АБТ» появился в медицинской практике не так давно – 8–10 лет назад. Суть этой стратегии в том, что тяжелому больному с риском летального исхода в результате инфекции сразу назначается препарат резервной группы (карбапенемы). Затем оцениваются результаты посева: если отсутствует та патогенная флора, для борьбы с которой требуется этот антибиотик, то следует перейти к использованию цик­лоспоринов III, IV поколения или фторхинолонов. Но, к сожалению, как показывают российские реалии, почти все врачи продолжают применять у своих больных весь период лечения карбапенемы. Бороться с такой – зачастую необоснованной – тактикой очень сложно. У меня в связи с этим даже возникла идея написать в медицинский журнал о «психической зависимости» от карбапенемов у специалистов.

Нужно четко понимать, что оснований прибегать к деэскалационной терапии не так много. Это, например, разрыв внутренних органов – тяжелая травма с повреждением кишечника, когда идет массивная бактериемия в связи с массивным обсеменением брюшной полости. В этом случае на первые два-три дня можно назначить карбапенемы, там самым гарантированно спасти больного от развития септического шокового синдрома (СШС). После чего обязательно нужно взвесить, допустим ли переход на циклоспорины III, IV поколения. К деэскалационной терапии нужно относиться очень аккуратно.

Ротация антибиотиков сейчас используется меньше. Меняя антибиотики, важно не уменьшать их эффективность. Этому посвящено множество исследований. Хотя в ОРИТ этот метод АБТ используется, но определенной системы нет. Рекомендуется какое-то время назначать больным в отделении один препарат, а потом его поменять (карбапенемы – не исключение). В одном месяце мы, например, отдаем предпочтение имипенему, а в следующем – меропенему. Есть научные работы, в которых описано, как лучше чередовать сопоставимые по мощности и спектру режимы АБТ по дням недели. Практикуется хаотичный подход. Основная задача – «загнать микробы в тупик», чтобы они не успевали передавать друг другу фактор резистентности.

Антибиопленочная стратегия

О проблеме образования бактериальных биопленок (контаминация, колонизация, созревание, рост, дисперсия) сейчас много говорят на крупных международных конференциях.

Биопленки имеются везде и всюду. Это естественная форма существования бактерий как в водоемах, так и в организме ­человека. Известно, что микроорганизмы способны существовать в планк­тонной форме, но это их транспортное состояние – временное явление. Они не могут так осуществлять свою жизнедеятельность. Бактериям необходимо где-то прикрепиться и размножаться, сформировать матрикс, который бы защищал их от неблагоприятных факторов окружающей среды.

Как диагностировать и лечить бактериальные и грибковые инфекции с образованием биопленок? Стратегия зависит от стадии развития патологии.

Сейчас все чаще стараются профилактировать образование бактериальных биопленок. В первую очередь необходимо помнить о правилах асептики и гигиены, стараться изолировать инфицированных пациентов от остальных. Разработаны специальные защитные покрытия для катетеров, зондов, электродов. Чтобы предотвратить образование биопленок, также применяется антибиотикопрофилактика.

Стратегия лечения на раннем этапе (стадия колонизации, молодая биопленка) включает агрессивную АБТ, уменьшение факторов рис­ка, удаление инородных тел (медицинские зонды, катетеры и т. п.), соблюдение правил асептики/антисептики, определение модификации вирулентности.

Серьезной проблемой, связанной с образованием бактериальных биопленок, является развитие сепсиса. Консультируя очень тяжелых больных, в ряде случаев мне приходилось настаивать на удалении имплантированных кардиостимуляторов, на которых биопленки образовывались буквально гроздьями. Эти пациенты месяцами лихорадили, получая невероятные дозы антибиотиков. А удалять кардиостимулятор было чрезвычайно опасно. Но, тем не менее, этих больных удавалось спасти только таким кардинальным способом. Затем пациентам проводили повторную имплантацию.

Как показало исследование, проведенное в 2014 г. испанскими учеными под руководством C. Moser, при лечении пациентов на поздней стадии развития патологии необходимо разрушить матрикс биопленки. Параллельно специалисты рекомендуют использовать современные препараты, подавляющие активность биопленок, проводить иммуномодуляцию, активную противовоспалительную терапию, осуществляя мониторинг воспаления.

На одной из тематических международных конференций среди присутствующих специалистов был проведен интерактивный опрос. На вопрос: «В чем причина повышения минимальной подав­ляющей концентрации (MIC) антибактериального препарата для бактерий в биопленке?» были получены следующие ответы: на уменьшение проникающей способности антибиотиков указали 12% респондентов, на ограничение содержания кислорода – 1%, на ограничение питания и торможение темпа роста – 5%, на активацию бета-лактамазы и насосов обратного хода – 0%, на вместе взятые перечисленные причины – 83%.

Ряд проведенных нами исследований с применением масс-спектрометрии демонстрирует, что метаболизм микробов в состоянии биопленки гораздо активнее, чем без нее. Бактерии одного и того же рода, например, Klebsiella, которые мы выявляем, когда они циркулируют в крови (гемокультуры), и те микроорганизмы, которые находятся в биопленках на слизистых оболочках, раневых поверхностях и т. д., существенно отличаются друг от друга. Последние интенсивно продуцируют сигнальные метаболиты, они хорошо защищены (недоступны для нейтрофилов и антибиотиков), у них другая MIC, поэтому наши препараты на них не действуют.

Таким образом, микробы, поселившиеся в организме и сформировавшие биопленки, действуют против организма хозяина. Обычно считается, что представители микробиоты организма являются симбиотами, но в процессе формирования биопленок это уже совершенно другие по метаболической активности бактерии. Они обмениваются сигнальными молекулами через ту поверхность (слизистую оболочку и т. п.), на которой сформировали биопленку. Попадая в организм, сигнальные молекулы пагубно воздействуют на клетки (нейтрофилы) вплоть до митохондрий, вызывая развитие синдрома полиорганной недостаточности.

Причем увеличение численности вредных молекул при исследованиях метаболического профиля мы обнаруживали не только у больных с перитонитом или пневмонией, но и, например, у пациентов с черепно-мозговой травмой, которые находились на лечении в стационаре. Исследования также показывают, что сепсис чаще всего вызывают именно те бактерии, которые в организме сформировали биопленки. Изучение обмена сигнальными метаболитами между микробами является очень значимым процессом. Эти знания помогают специалистам в разработке эффективных методов борьбы с биопленками.

Японские исследователи длительное время детально изучают, как меняется метаболизм бактерий, формирующих биопленки. Научных работ, касающихся антибиопленочных стратегий, проведено колоссальное количество. Например, у определенных микроорганизмов, которые связаны с формированием биопленок, были обнаружены особенности генома, а при помощи химических маркеров выявлены изменения метаболизма (аминокислот, карбогидратов, гликолизиса). В одном из отчетов (за 2012 г.) был охарактеризован профиль тех антибиотиков, которые принимали жители Японии в течение всей своей жизни (чаще в амбулаторных условиях). Стоит отметить, что, согласно статистике, показатель продолжительности жизни японцев – один из самых высоких в мире. Исследование показало, что чаще всего японцы принимали антибиотики из группы макролидов, а самым распространенным из них был кларитромицин. К слову, влияние этого препарата на формирование микробных биопленок в организме человека показано во всех экспериментальных и клинических (в том числе и в области реаниматологии) исследованиях. Получается, что если человек здоров, то состояние собственной микрофлоры у него в организме в норме, если же он болен, то возникает благоприятная ситуация для образования бактериальных биопленок либо в ЛОР-органах, либо в дыхательных, либо в мочевых путях. И кларитромицин – самый распространенный препарат, который позволяет быстро от них освободиться.

Аналогичных исследований в РФ не проводилось. Мы ориентируемся на работы иностранных коллег. Но можно предположить, что в России профиль принимаемых населением антибиотиков совершенно иной. Наша самая важная проблема – излишнее использование карбапенемов в стационаре. Хотя с юридической точки зрения к врачу нет никаких претензий, ведь во всех инструкциях написано, что такие назначения допустимы.

В 2014 г. J. Quale и D. Spelman опубликовали результаты 15 исследований эффективности лечения инфекций, связанных с бактериями Klebsiella pneumonaе, продуцирующими карбапенемазы, препаратами полимиксин (в РФ известен импортный колистин), азтреонам и тигециклин. Результаты такие: аминогликозиды – 75%, полимиксин в комбинации – 73%, тигециклин – 71%, карбапенемы – 40%, монотерапия полимиксином – 14%.

Полимиксин в комбинации показал себя in vitro как довольно эффективный антибиотик. Но это абсолютно не препарат выбора для реанимационных больных, т. к. он очень токсичен. В связи с этим в свое время инъекционный полимиксин в России сняли с производства. Сейчас мы вынуждены снова применять его и покупать по высокой цене в Европе.

Относительно чувствительности синегнойной палочки (Pseudo­monas aeruginosa) в докладах отечественных специалистов из стационаров, которые работают исключительно с препаратами последнего поколения, все чаще звучат положительные отзывы об эффективности применения гентамицина. Как ни странно, этот препарат сейчас прекрасно работает. Потенциал бактерий все же не безграничен – возможности микробной клетки экспрессировать гены резистентности имеют определенный лимит. Она не может одновременно держать в генетической памяти всю информацию и перестает продуцировать ответственные за резистентность к гентамицину гены, потому что его реже используют. Поэтому есть основания вновь применять этот препарат. В России уже используется и полимиксин в комбинациях. Комбинация его с рифампицином – очень неожиданная, но при исследованиях был получен самый высокий процент выживаемости пациентов, получавших такую терапию.

Разработки инновационных пребиотиков

Не буду особо останавливаться на пробиотиках. Использование живых микроорганизмов (культур бифидо-, лактобактерий и т. д.) никто не отменял, но назначать их в отделении реанимации не стоит. Кроме того, уже проведены рандомизированные исследования, доказывающие, что применение пробиотиков при ургентных состояниях может быть опасным: например, у больных с панкреонекрозом летальность при их назначении оказалась выше.

Сейчас в России создан целый ряд инновационных препаратов – пребиотиков. Это компоненты пищи, которые не перевариваются и не усваиваются в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), но ферментируются полезной микрофлорой толстого кишечника человека и стимулируют ее рост и жизнедеятельность. Они как бы «подкармливают» нормальные, анаэробные, полезные нам микробы в кишечнике, в толстой кишке на фоне АБТ. Относительно применения пребиотиков в отделениях ОРИТ сведений пока мало.

Инновационные разработки экоантибиотиков сейчас активно ведут специалисты из российской компании «Авва Рус». Если состав обычного антибиотика – действующее и вспомогательное вещества, то экоантибиотик включает в себя антибиотик в стандартной дозировке и самый эффективный пребиотик в инновационной форме – лактулозу ангидро, которая подвергается высочайшей степени очистки. Количество примесей в обычной лактулозе – до 35%, а в лактулозе ангидро – 1–3%. Противомикробная активность препаратов нового класса биоэквивалентна таковой обычных антибиотиков (подтверждено заключениями о биоэквивалентности), а профиль безопасности – значительно выше.

Антибиотик всасывается в тонкой кишке, попадает в кровь и лечит заболевания ЛОР-органов, инфекции мочевыводящих, дыхательных путей и пр. А очищенная лактулоза доходит до толстой кишки и является средой для подкармливания бифидо- и лактобактерий, которые, нормально метаболизируя, ускоряют выздоровление. Биоантибиотиков много (табл. 1): на основе амоксициллина, кларитромицина, левофлоксацина и др. Все эти комбинированные препараты прошли клинические исследования, допущены к применению и уже довольно широко используются в нашей стране. Такую стратегию желательно не только применять в амбулаторной практике, используя таблетированные формы инновационных препаратов, но и доставлять лактулозу больным, которые находятся в критическом состоянии. Этот вопрос необходимо тщательно изучать.

Селективная деконтаминация ЖКТ

Хочу напомнить об этой давней, но полезной стратегии АБТ. В детской городской клинической больнице № 13 им. Н.Ф. Филатова уже 35 лет в реанимации активно применяются пероральные препараты, которые назначаются для того, чтобы в кишечнике не накапливались госпитальные формы инфекции, чтобы они не продуцировали сигнальные метаболиты и дополнительно не отравляли организм. Для этого per os используется невсасывающийся антибиотик, например, из группы аминогликозидов.

На международном форуме по сепсису, который прошел в Париже 1–3 сентября 2010 г., группой зарубежных исследователей были представлены результаты рандомизированных исследований, доказывающие, что селективная деконтаминация ЖКТ достоверно влияет на выживаемость в ОРИТ. Таких работ, согласно которым селективная деконтаминация не повышает антибиотикорезистентность, но снижает летальность в реанимационных отделениях и улучшает результаты ИВЛ-ассоциированных пневмоний, довольно много. Это очень спорная тема, поэтому исследования строго контролируются.

В журнале Lancet еще в 2003 г. были опубликованы результаты проспективного рандомизированного контролируемого исследования, в котором участвовало 934 больных из двух ОРИТ. 466 пациентам проводили селективную деконтаминацию, они получали per os антибиотики, не позволявшие флоре размножаться: полимиксин Е, тобрамицин, амфотерицин В + в/в 4 дня цефотаксим, а остальные пациенты – стандартную терапию.

При сравнении результатов (рис. 1) оказалось, что в контрольной группе летальность составила 23%, а в группе, которой проводили селективную деконтаминацию, – 15%.

Когда концентрация антибиотикорезистентной флоры (допустим, Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa) в кишечнике – 107 – 109 и выше, образование биопленок происходит мгновенно. Мы должны постараться снизить концентрацию хотя бы на 2–3 порядка. Так как антибиотики группы аминогликозидов и полимиксинов не всасываются, а накапливаются в толстой кишке в большой дозе, они не дают этим микробам накапливаться в большой концентрации, лишая их возможности обмениваться плазмидами резистентности. Поэтому стратегия селективной деконтаминации не только позволяет снизить метаболическую активность патогенных микроорганизмов и, как следствие, повысить выживаемость, но и является препятствием для селекции антибиотикорезистентности. Это наглядно показывают проведенные исследования (рис. 2): в контрольной группе резистентность Гр (-) штаммов составляла 26%, а в группе селективной деконтаминации – лишь 16%.

Стратегии профилактики грибковых осложнений

Есть 2 варианта профилактики грибковых осложнений: противогрибковый препарат назначается 1) эмпирически по утвержденному протоколу; 2) индивидуально под контролем уровня колонизации грибами.

При этом протоколы в ОРИТ разнятся: в одних отделениях противогрибковые препараты назначаются, если больной задержался на ИВЛ больше 3 дней, в других – если планируется проведение операции на ЖКТ, пациенту их профилактически дают с первого дня госпитализации.

Профилактику, как правило, проводят флуконазолом, у которого есть свои плюсы и минусы. К плюсам относятся невысокая цена препарата, хорошая переносимость, при этом флуконазол хорошо изучен. Минусами являются отсутствие активности против С. Krusei, ограниченная активность против С. Glabrata, высокая резистентность к препарату, ограниченная активность против биопленок, фунгистатичность.

В одном рандомизированном контролируемом исследовании по отношению к С. Albicans флуконазол зарекомендовал себя хуже, чем препараты группы эхинокандинов. Получается, что минусов больше, чем плюсов.

Высокую резистентность к флуконазолу доказывает двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, проведенное в 2008 г. M.G. Shuster et al., которое было посвящено эмпирическому использованию флуконазола и плацебо. Препарат назначали 14 дней по 800 мг в сутки 270 взрослым пациентам отделения интенсивной терапии.

Посмотрели, что дает такая эмпирическая профилактика грибковых осложнений. Протокол был таков: если пациент находится в реанимации более 4 дней и при этом у него лихорадка ≥ 38,3ºС (≥ 96 ч гос­питализации), APACHE II ≥ 16, и он принимает антибиотики широкого спектра действия, у него больше суток стоит центральный венозный катетер, то такому больному профилактически необходимо назначить флуконазол.

Исследование показало, что при этом нет принципиальной разницы в успешности терапии больных (табл. 2) и в показателях летальности. Инвазивный микоз развивался в 5% случаев и при приеме пациентами флуконазола, и в 9% случаев при приеме плацебо.

Вторая профилактическая стратегия – индивидуальный подход под контролем уровня колонизации грибами. Относительно этого есть официальные разработки, и часть ОРИТ их придерживается:

1. Мониторинг количества локусов проводится, если нет доказательств, что это кандидемия, отмечаются какие-то серьезные грибковые системные осложнения, но есть высев грибов со слизистой полости рта, кишечника или имеются проявления кандидоза на слизистой, а при исследовании мочи выявлены дрожжевые клетки. Сочетание 2 и более локусов дает основание для начала активной профилактики.
2. Есть и более эффективный способ – мониторинг количества ДНК грибов. Появилось огромное количество разных технологий, возможности выполнить этот тест за несколько часов. В детской городской клинической больнице № 13 им. Н.Ф. Филатова каждый день проводятся десятки таких исследований. Если у специалиста возникают сомнения, исследование необходимо повторить на следующий день и посмотреть, не нарастают ли показатели. Такой мониторинг дает хорошие результаты.